A hormonpótló terápia és a mellrák kockázata régóta vitatott téma a nőgyógyászatban. Az elmúlt évtizedekben több jelentős vizsgálat formálta ismereteinket, de még mindig vannak nyitott kérdések. A Nemzetközi Menopauza Társaság 2024-es kiadványa [¹] részletesen foglalkozik a témával.

A fordulópont – WHI és MWS vizsgálatok

2002-ben a Women’s Health Initiative (WHI) vizsgálat és 2003-ban a Million Women Study (MWS) első jelentései az HRT használatának drámai (80%-os) csökkenését eredményezték a mellrák kockázatával kapcsolatos aggodalmak miatt [²,³]. Bár a WHI-ben az abszolút kockázatok ritkák vagy nagyon ritkák voltak, a média aggasztó módon százalékos változásokként kommunikálta ezeket, nem pedig abszolút számokként.

Újabb eredmények árnyalják a képet: a francia E3N kohorsz vizsgálat

A francia E3N kohorsz vizsgálat, mely 1990-2002-ig tartott, 80,377 posztmenopauzás nőt követett átlagosan 8,1 éven keresztül. A vizsgálat alacsonyabb mellrák kockázatot mutatott a testazonos HRT esetén [⁴,⁵]. Sajnos ezeket az adatokat kizárták a Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer legutóbbi elemzéséből, amely inkább a mellrák kockázatát hangsúlyozta a HRT előnyeivel szemben.

Az E3N vizsgálat a következő megállapításokat tette: ^{*Az RR és CI magyarázat a cikk végén található}

1. Ösztrogén monoterápia:
   • Nem növelte szignifikánsan a mellrák kockázatát
2. Ösztrogén + progeszteron kombinációs terápia:
   • Átlagosan 69%-kal növelte a mellrák kockázatát (RR: 1.69, 95% CI: 1.50-1.91)
3. Ösztrogén + szintetikus progesztinek:
   • 58%-kal növelte a kockázatot (RR: 1.58, 95% CI: 1.41-1.77)
4. Ösztrogén + mikronizált progeszteron:
   • Nem növelte szignifikánsan a kockázatot (RR: 1.00, 95% CI: 0.83-1.22)
5. Ösztrogén + dydrogeszteron:
   • 16%-kal növelte a kockázatot, de ez statisztikailag nem volt szignifikáns (RR: 1.16, 95% CI: 0.94-1.43)

A kép azonban ennél némiképp árnyaltabb, mert szignifikáns eltérések voltak a kockázatban a használat idejétől függően.

Ha megnézzük a részletes adatokat, azt látjuk, hogy összesen 2,354 invazív mellrák eset alakult ki a 80,377 posztmenopauzás nő követése során, átlagosan 8.1 év alatt (652,972 személy-év). ^{**A személy-év magyarázata a cikk végén található}

• HRT nélkül (soha nem használók):
  • 766 eset/244,632 személy-év
• HRT használókban:
  • Ösztrogén monoterápia: 76 eset/20,347 személy-év
  • Ösztrogén + progeszteron: 129 eset/40,537 személy-év
  • Ösztrogén + dydrogeszteron: 108 eset/31,045 személy-év
  • Ösztrogén + egyéb progesztogének: 527 eset/104,243 személy-év
  • Gyenge ösztrogének: 56 eset/17,091 személy-év
  • Egyéb/ismeretlen HRT: 82 eset/21,071 személy-év
  • Kevert használat: 538 eset/130,594 személy-év

Az ösztrogén + progeszteron használat esetén a következő mellrák kockázatokat találták:

• 5 évnél rövidebb használat esetén:
  • <2 év használat: RR 0.71 (95% CI 0.44-1.14)
  • 2-4 év használat: RR 0.95 (95% CI 0.67-1.36)
  • 4-6 év használat: RR 1.26 (95% CI 0.87-1.82)
• 5 évnél hosszabb használat esetén:
  • 6+ év használat: RR 1.22 (95% CI 0.89-1.67)
  • p érték a trend vizsgálatnál: 0.04 (ami azt jelenti, hogy 96% a valószínűsége, hogy valódi kapcsolat van a használat időtartama és a kockázat növekedése között)

2017-es szisztematikus áttekintés a mikronizált progeszteronról

Egy nemzetközi szakértői csoport (osztrák, német és svájci kutatók) végezte a 2016-os szisztematikus áttekintést [⁷] (amit 2017 végén publikáltak). A szakértők a Medline (PubMed) és Embase adatbázisokban keresett olyan tanulmányokat, ahol mikronizált progeszteront használtak. Minden témához (emlőbiopszia, emlőszövettan, emlőrák kockázat) külön keresést végeztek. Végül 19 tanulmányt válogattak be és a következő eredményre jutottak:

5 évnél rövidebb használat:

• Az ösztrogénnel kombinált orális vagy hüvelyi mikronizált progeszteron nem növeli a mellrák kockázatát
• Biztonságosabb alternatíva lehet a szintetikus progesztinekhez képest

5 évnél hosszabb használat:

• Korlátozott bizonyítékok vannak arra, hogy növelheti a mellrák kockázatát (csak két beválogatott tanulmány vizsgálta az 5 évnél hosszabb időtartamot, az E3N, illetve a MISSION, de a compliance (beteg-együttműködés), dózis és alkalmazási mód nem volt pontosan ismert

Kockázatok a HRT abbahagyása után:

• Mikronizált progeszteron: a kockázat az abbahagyás után 3 hónappal-5 évvel normalizálódott (RR: 1.15; 95% CI: 0.93-1.42)
• Szintetikus progesztinek:
  • 5 évnél hosszabb használat esetén 98%-os kockázatnövekedés (RR: 1.98; 95% CI: 1.73-2.26)
  • A kockázat az abbahagyás után 5-10 évvel is emelkedett maradt (RR: 1.34; 95% CI: 1.04-1.73)

2017-es dél-koreai meta-analízis

Ebben a meta-analízisben [⁸] a kutatók 1994-2016 között publikált tanulmányokat elemeztek a PubMed, Embase és KoreaMed adatbázisaiból. 23 kohorsz vizsgálat és 2 randomizált kontrollált vizsgálat került beválogatásra.

Összesen 3,795,509 nő adatait elemezték, melyből 69,597 mellrák eset került diagnosztizálásra (1.83%).

A tanulmányban nem tettek különbséget az ösztrogén típusok (szintetikus vagy bioidentikus) között, ami egy fontos limitáció.

Általános kockázatnövekedés
A hormonpótló terápia (HRT) használata átlagosan 33%-kal növelte a mellrák kockázatát (HR=1.33).

HRT típusok szerinti bontás

• Ösztrogén monoterápia (ET):
  • 18%-os kockázatnövekedés (HR=1.18)
  • Főként a lobuláris típusú mellrákkal mutat összefüggést
  • Kisebb kockázatot jelent, mint a kombinált terápia
• Kombinált ösztrogén-progeszteron terápia (EPT):
  • 59%-os kockázatnövekedés (HR=1.59)
  • Mind a duktális, mind a lobuláris mellrák kockázatát növeli
  • A használat időtartamával lineárisan nő a kockázat

Etnikai különbségek

• Ázsiai nőknél magasabb kockázatnövekedés (HR=1.84)
• Nyugati populációban alacsonyabb kockázat (HR=1.34)

Receptor státusz szerint

• Minden HRT típus növeli az ösztrogén receptor pozitív (ER+) mellrák kockázatát
• Az ösztrogén receptor negatív (ER-) mellrák kockázatát nem befolyásolja

Időtartam hatása
A kombinált terápia (EPT) esetében egyértelmű lineáris összefüggés mutatható ki a használat időtartama és a mellrák kockázata között. Ösztrogén monoterápia esetén a tanulmány nem talált egyértelmű lineáris összefüggést az HRT használati ideje és a mellrák kockázata között.

2020-as brit eset-kontroll tanulmány

Ez a 2020-as nagy méretű, beágyazott eset-kontroll vizsgálat két nagy brit adatbázist (QResearch és CPRD) elemzett.

Az elemzés kimutatta, hogy a különböző HRT típusok eltérő mellrák kockázattal járhatnak. A testazonos ösztradiol és mikronizált progeszteron kombináció kedvezőbb biztonsági profilt mutatott [⁹,¹⁰].

Résztvevők:

• 98,611 mellrákos eset (50-79 éves nők között) 1998-2018 között
• 457,498 kontroll személy
• A mellrákos esetek 34%-a, a kontrollok 31%-a használt HRT-t

Főbb eredmények:

1. Ösztrogén monoterápia esetén:

• Közelmúltbeli (5 éven belüli) hosszútávú (≥5 év) használat: 15%-kal növelte a mellrák kockázatát (OR 1.15, 95% CI 1.09-1.21)
• Extra esetek száma: 3-8 többlet eset/10,000 nő/év (életkortól függően, legalacsonyabb az 50-59 éves korosztályban, legmagasabb a 70-79 éves korosztályban)

2. Kombinált ösztrogén-progeszteron terápia esetén:

• Közelmúltbeli hosszútávú használat: 79%-kal növelte a mellrák kockázatát (OR 1.79, 95% CI 1.73-1.85)
• A progeszteron típusa szerint:
  • Norethisterone: legnagyobb kockázat, 88% növekedés (OR 1.88, 1.79-1.99)
  • Dydrogesterone: legalacsonyabb kockázat, 24% növekedés (OR 1.24, 1.03-1.48)
• Extra esetek száma: 9-36 többlet eset/10,000 nő/év, jelentősen nőtt a kor előrehaladtával

3. Korábbi használat esetén (tehát a vizsgálatot megelőző 5 évben már nem kapott kezelést):

• Ösztrogén monoterápia: nem mutatott szignifikáns kockázatnövekedést
• Kombinált terápia hosszútávú használata: 16%-os kockázatnövekedés maradt (OR 1.16, 1.11-1.21)

A tanulmány szerinti „közelmúltbeli hosszútávú használat” jelentése: a vizsgálat időpontját megelőző 5 éven belül használt HRT és legalább 5 évig tartó HRT kezelés (pl valaki, aki 8 évig szedett HRT-t és az utolsó használat 2 éven belül volt)

2024-es norvég tanulmány

Egy friss, 2024-ben publikált norvég tanulmányban közel 1,3 millió 45 év feletti norvég nőt követtek 2004-től, átlagosan 12.7 évig, nemzeti regiszterek összekapcsoláséval (népesség, receptek, rák regiszter, halálozás).

454,262 nő használt HRT-t a követési idő alatt és 33,654 nő kapott mellrák diagnózist. A HRT-t nem használók közül 21,221 mellrákos eset volt, azonban figyelembe kell venni a személy-évek számát is a kockázat értékeléséhez, mivel a nem használók csoportja jóval nagyobb volt (821,521 nő). Így azt kapjuk, hogy a jelenlegi HRT használóknál 1.65-ször nagyobb volt az esetszám (10,000 személy-évre kalkulálva), míg a korábbi használóknál 1.19-szer volt nagyobb.

Sajnos ebben a tanulmányban csak szintetikus progeszteront tartalmazó készítményeket vizsgáltak, azok közül is a NETA-tartalmú készítményeket nézték át részletesen, mivel ezek voltak a leggyakrabban használt készítmények Norvégiában.

Eredmények:

• A szisztémás (orális és transzdermális) ösztrogén monoterápia növelte a mellrák kockázatát, míg a lokális (vaginális) készítmények nem:
  • Orális ösztradiol monoterápia: 36%-os kockázat növekedés (95% CI 1.22-1.50)
  • Transzdermális ösztradiol monoterápia: 48%-os kockázat növekedés (95% CI 1.28-1.71)
  • Vaginális ösztradiol: nem mutatott szignifikáns kockázatnövekedést – HR 0.96 (95% CI 0.91-1.01)
  • Vaginális ösztriol: nem mutatott szignifikáns kockázatnövekedést – HR 0.95 (95% CI 0.72-1.24)
• Orális ösztrogén + napi progeszteron: HR 2.42 (95% CI 2.31-2.54) – legmagasabb kockázat, konkrét készítmények között:
  • Kliogest (2 mg ösztradiol/nap + 28 mg NETA/hónap): 167%-os kockázat növekedés (HR 2.67 (2.37-3.00))
  • Cliovelle, Activelle (1 mg ösztradiol/nap + 14 mg NETA/hónap): 63%-os kockázat növekedés (HR 1.63 (1.35-1.96))
• Az átlagos használati idő (ebben a tanulmányban nem vették külön a rövid ideig használókat és a hosszú távon használókat):
  • Kliogest: 2.0 év (<0.1-11.1 év)
  • Cliovelle: 1.5 év (<0.1-8.5 év)
  • Activelle: 2.4 év (<0.1-14.5 év)
• A HRT használat mellrák típusok szerinti kockázata:
  • Luminal A típusú mellrák 97%-os növekedés (95% CI 1.86-2.09) a jelenlegi HRT használóknál
  • Luminal B HER2 negatív: 35%-os növekedés
  • Luminal B HER2 pozitív: 28%-os növekedés
  • Triple negatív: 14%-os növekedés
• Erősebb összefüggés az intervallum rákoknál vs. szűréssel felfedezett eseteknél

Összefoglaló táblázat: mellrákos esetek száma/10,000 személy-év**

Tanulmány	HRT típus	Eset/10,000 személy-év
E3N francia (2008)	Nem használók	31.3
	Összes HRT használó	40.0
	Ösztrogén monoterápia	37.4
	Ösztrogén + progeszteron	31.8
	Ösztrogén + dydrogeszteron	34.8
	Ösztrogén + egyéb progesztogének	50.6
———–	———–	———————-
QResearch/CPRD (2020)	Nem használók	31.5
	Teljes HRT használói kohort	33.0
———–	———–	———————-
Norvég (2024)	Nem használók	22.9
	Összes HRT használó	32
	Jelenlegi használók	37.7
	Korábbi használók	27.3

• A MISSION és a dél-koreai tanulmány csak százalékos arányt közölt, nem személy-évekre vonatkoztatott adatot, így az adat nem összehasonlítható
• Az egyes tanulmányok más módszertannal, más időtartamban, más populációban mértek, így nem közvetlenül összehasonlíthatók

Összegzés

A tudomány jelenlegi állása szerint (2024 év vége) a mellrák kockázatát befolyásoló főbb tényezők a HRT-vel összefüggésben:

• A HRT típusa (testazonos vs szintetikus)
• A progeszteron típusa (mikronizált vs szintetikus)
• A kezelés időtartama
• A menopauza óta eltelt idő
• Egyéni kockázati tényezők

A nemzetközi Menopauza Társaság megállapításai:

• Az MHT rövid távú (5 éven belüli) használata nem növeli jelentősen a mellrák kockázatát
• 5 évnél hosszabb használat esetén mérsékelt kockázatnövekedés lehetséges
• A kockázat mértéke függ az MHT típusától és az egyéni kockázati tényezőktől

Ajánlások:

• A bioidentikus/testazonos hormonok (pl. mikronizált progeszteron) előnyösebbek lehetnek a mellrák kockázata szempontjából, mint a szintetikus progesztinek
• Transzdermális ösztrogén alkalmazása csökkentheti a kockázatot az orális készítményekhez képest
• A HRT-t a legkisebb hatékony dózisban kell alkalmazni
• A kezelés időtartamát egyénileg kell meghatározni
• Hormonreceptor-pozitív emlőrák után az MHT általában ellenjavallt, de egyedi mérlegelés szükséges

Végszó

Bár a HRT és mellrák kapcsolata összetett, a megfelelően kiválasztott és időzített hormonpótlás biztonságosnak tekinthető a legtöbb nő számára. A kulcs a személyre szabott megközelítés és a rendszeres kontroll. A legújabb kutatási eredmények alapján a testazonos készítmények (ösztradiol + mikronizált progeszteron) alkalmazása tűnik a legbiztonságosabbnak mellrák kockázat szempontjából, különösen ha megfelelő időzítéssel és dózisban alkalmazzák őket.

Az egyéni kockázatbecslés és a rendszeres kontroll elengedhetetlen része a biztonságos HRT alkalmazásának. A kezelés személyre szabása és a megfelelő készítmény kiválasztása kulcsfontosságú a mellrák kockázat minimalizálásában.

---

*RR és CI magyarázat:

A CI (Confidence Interval, konfidencia intervallum) egy statisztikai mérőszám, ami megmutatja azt az értéktartományt, amelyen belül a valódi érték található egy bizonyos valószínűséggel (általában 95%-os biztonsággal).

A tanulmányokban például:

• RR 0.914 (95% CI 0.449-1.858) azt jelenti, hogy:
  • A relatív kockázat (RR) 0.914
  • 95% a valószínűsége, hogy a valódi érték 0.449 és 1.858 között van
  • Ha a CI tartomány átfedi az 1.0 értéket (mint ebben az esetben is), akkor az eredmény nem tekinthető statisztikailag szignifikánsnak

A CI szélessége megmutatja a becslés pontosságát:

• Szűk CI = pontosabb becslés
• Széles CI = kevésbé pontos becslés

Ez segít értelmezni a kutatási eredmények megbízhatóságát és klinikai jelentőségét.

**Személy-év magyarázat:

A személyév (person-year) egy epidemiológiai mérőszám, amely kombinálja a résztvevők számát és a követési időt. Az E3N tanulmányban szereplő 244,632 személy-év azt jelenti, hogy:

• A 23,703 nem HRT használó nőt átlagosan 8.1 évig követték
• Minden személy hozzájárul annyi személy-évvel, amennyi ideig a vizsgálatban részt vett
• A teljes követési idő a csoport összes tagjára vonatkozóan 244,632 év volt

Például:

• Ha 10 embert 1 évig követünk = 10 személy-év
• Ha 5 embert 2 évig követünk = szintén 10 személy-év

A tanulmányban tehát a 23,703 nem HRT használó nő összesen 244,632 év követési időt „produkált”, ami lehetővé tette a mellrák előfordulási gyakoriságának pontosabb meghatározását ebben a csoportban.Ez a mérőszám különösen hasznos az epidemiológiai vizsgálatokban, mert figyelembe veszi mind a résztvevők számát, mind a követési időt, és lehetővé teszi a különböző csoportok összehasonlítását még akkor is, ha eltérő méretűek vagy eltérő ideig követték őket.

Forrás jegyzet:

1. PMID 39268862 – „Menopause and MHT in 2024: addressing the key controversies – an International Menopause Society White Paper„, a magyar nyelvű változat itt érhető el ↩︎
2. PMID: 12117397 – „Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial” ↩︎
3. PMID: 12927427 – „Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study” ↩︎
4. PMID: 17333341 – „Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study” ↩︎
5. PMID: 22951025 – „Body-identical hormone replacement” ↩︎
6. PMID: 17701770 – „Breast cancer incidence and hormone replacement therapy: results from the MISSION study, prospective phase” ↩︎
7. PMID: 29384406 – „The impact of micronized progesterone on breast cancer risk: a systematic review” ↩︎
8. PMID: 29713854 – „Menopausal hormone therapy and the risk of breast cancer by histological type and race: a meta-analysis of randomized controlled trials and cohort studies„ ↩︎
9. PMID: 33115755 – „Use of hormone replacement therapy and risk of breast cancer: nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases” ↩︎
10. PMID: 37084589 – „Oral estradiol/micronized progesterone may be associated with lower risk of venous thromboembolism compared with conjugated equine estrogens/medroxyprogesterone acetate in real-world practice” ↩︎